
MDR1 - MULTI DRUG REACTIVITY/RESISTENCY
L'attività di molti farmaci dipende dalla loro capacità di attraversare le barriere per raggiungere il loro bersaglio. I farmaci lipofilici sono in grado di farlo in assenza di sistemi di trasporto specializzati mediante diffusione passiva attraverso le membrane plasmatiche. Al contrario, i composti idrofilici necessitano di meccanismi di trasporto specifici per facilitare il loro trasporto. Comunque il tasso con cui un farmaco si accumula in un tessuto è limitata non tanto dalla sua capacità di entrare nella cellula ma dalla sua tendenza a lasciarla, che dipenderebbe da meccanismi di efflusso attivi presenti nelle membrane plasmatiche. Questi meccanismi di efflusso giocano un ruolo critico nella limitazione dell’assorbimento e accumulo di sostanze esogene e possono effettivamente conferire resistenza a diversi farmaci (MDR) nelle cellule tumorali. I trasportatori che hanno un ruolo nella MDR sono proteine codificate dai geni ABC (ATP-binding cassette), di cui almeno sei sono associate al trasporto di
chemioterapici. Questi geni rappresentano la più ampia famiglia di proteine transmembrana che legano ATP e usano l’energia per guidare il trasporto di diverse molecole attraverso tutte le membrane.
Le pompe ABC sono unidirezionali e muovono i composti dal citoplasma allo spazio extracellulare o in un compartimento intracellulare (reticolo
endoplasmatico, mitocondri e perossisomi). Inoltre, è ormai noto che il più importante ruolo fisiologico delle proteine trasportatrici è nella detossificazione dell'organismo e nella protezione da sostanze xenobiotiche, mediante il trasporto dei composti idrofobici dentro le cellule come parte di un processo metabolico o fuori la cellula per la eliminazione dal corpo con l'urina e la bile.
Il gene ABCBI, anche noto come gene della resistenza multipla (MDR1), è il trasportatore meglio caratterizzato attraverso la sua capacità di conferire un fenotipo MDR alle cellule tumorali che hanno sviluppato resistenza ai farmaci.
Il gene MDR1 codifica per una glicoproteina-P (PgP), che svolge un ruolo importante nello sviluppo della reggenza a molti chemioterapici antitumorali precludendone l'accumulo a livello delle cellule neoplastiche in caso di superespressione. Più in generale, la PgP è responsabile dell'escrezione biliare e renale di molti farmaci e ne può modificare l’assorbimento intestinale o il passaggio a livello del SNC. Queste strutture proteiche sembrano essere una sorta di cancello intelligente attraverso il quale le cellule del nostro organismo possono regolare l'entrata o l'uscita dal citoplasma di particolari sostanze. Queste possono essere non solo fattori indispensabili per la vita della cellula che per diversi motivi
non attraverserebbero la membrana cellulare (macromolecole o sostanze idrofobiche), ma anche gli stessi prodotti del metabolismo della cellula che se non eliminati al più presto potrebbero compromettere la vitalità stessa del cellula e la funzionalità dell’organo corrispondente.
Il polimorfismo a singolo nucleotide 3435C—>T a carico dell’esone 26 del gene MDR1, ha un frequenza del 73%-84% negli individui di origine Africana e frequenze del 34%-59% in individui Europei e Asiatici. Questo polimorfismo è associato ad alterazioni nella farmacocinetica di vari farmaci tra i quali la digossina. La suddetta variante allelica comporta un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di digossina (a parità di dose orale) nei pazienti omozigoti (3435TT), in relazione alla sua aumentata biodisponibilità per diminuzione dell’espressione di PgP a livello della mucosa duodenale.
Le sostanze che inducono reattività in un soggetto con mutazione del gene MDR1 sono:
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Ivermectina (antiparassitario). La dose consigliata di 6 microgrammi/chilo per la prevenzione delle parassitosi cardio-polmonari è considerata sicura negli eterozigoti; quella di 300-600 microgrammi/chilo (indicata per il trattamento antiparassitario) risulta neurotossica per i soggetti omozigoti e potenzialmente tossica negli eterozigoti
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Selamectina, milbemicina, moxidectina (antiparassitari). Sono considerate sicure per i cani affetti da mutazione del gene MDR1 se somministrati come profilassi per le parassitosi cardio-polmonari. Ad un dosaggio 10-20 volte superiore a quello raccomandato inducono tossicità neurologica;
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Acepromazina (sedativo, miorilassante, preanestetico). Nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 questo farmaco tende ad indurre un maggiore e prolungato effetto sedativo. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e dal 30% al 50% negli omozigoti.
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Loperamide (antidiarroico). Al dosaggio indicato per il trattamento della diarrea questo farmaco induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1.
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Butorfanolo (analgesico, preanestetico). Come per acepromazina.
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Vincristina,Vinblastina, Doxorubicina (chemioterapici). Da studi ancora in corso emerge come nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 ci sia una maggiore incidenza rispetto ai soggetti sani di sintomi quali vomito, diarrea, anoressia dopo assunzione di tali farmaci a dosaggi terapeutici. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose somministrata del 25%-30%.
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Ciclosporina (immunosoppressore). Pur essendo un farmaco veicolato dalla proteina codificata dal gene MDR1, non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione.
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Digossina o digoxina (farmaco cardio-attivo). Come per ciclosporina
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Doxiciclina (antibatterico). Come per ciclosporina.
Sono inoltre sospettati di poter causare effetti tossici: ondansetron, domperidone, paclitaxel, mitoxantrone, etoposide, rifampicin, chinidina. Per quanto riguarda morfina, buprenorfina e fentanil (analgesici), gli studi fino ad ora effettuati non sono stati in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1.
Le manifestazioni cliniche comprendono ipersalivazione, atassia, cecità, coma, insufficienza respiratoria ed infine la morte.